隨著生物/醫(yī)藥、半導(dǎo)體、電子和納米科學(xué)領(lǐng)域的諸多技術(shù)進步，生物電子技術(shù)有可能改變個人健康、加強安全系統(tǒng)、有利于保護環(huán)境、食物和水、改進生活方式。通過半導(dǎo)體和納米技術(shù)，非侵入式物理生物傳感器、芯片實驗室工具、假肢/植入物和遠程醫(yī)療信息系統(tǒng)的進步是有可能實現(xiàn)的。

 

生物傳感器是一種分析器件，通常用于分析物(比如感興趣的物質(zhì)，或化學(xué)成分)的探測。利用生物傳感器，可以將生物響應(yīng)轉(zhuǎn)化為電信號，從而了解生物組合、結(jié)構(gòu)和功能。

 

生成電子輸出信號的許多生物傳感器/換能器技術(shù)在探測系統(tǒng)設(shè)計方面具有巨大諸多優(yōu)勢，可以滿足速度和易用性標(biāo)準(zhǔn)。通過正確的測試和校準(zhǔn)，電子生物傳感器可以滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，同時提供可靠結(jié)果，把虛假的正負指示降到最低。

 

生物傳感器/換能器裝置簡稱生物傳感器，可以定義為履行以下一個或多個行為的器件：

 

1.探測、記錄、轉(zhuǎn)換、處理和傳輸與生理變化或過程有關(guān)的信息。

2.利用生物材料監(jiān)測物質(zhì)(分析物)中各種化學(xué)成分的存在。

3.將電接口(換能器)與生物敏感或選擇元件相結(jié)合。

 

更具體地說，生物傳感器包括生物識別元件，由它來識別目標(biāo)分析物。生物傳感器的換能器將識別事件轉(zhuǎn)換為與感興趣的化學(xué)或生物目標(biāo)的數(shù)量或存在相關(guān)的可測量信號。圖1給出常見的生物傳感器模型。

 

 

圖1：常見生物傳感器示意圖

 

 

1. 速度和便于非技術(shù)人員使用(測試/校準(zhǔn)/維護)。

2. 對目標(biāo)分析物的選擇性。為了獲得正確的結(jié)果，必須使化學(xué)物質(zhì)的干擾降到最低。

3. 靈敏度/分辨率。

4. 線性度(傳感器校準(zhǔn)曲線的最大線性值。對于高底物濃度檢測，傳感器線性度必須較高)。

5. 精度/可重復(fù)性。

6. 動態(tài)范圍。分析物的高濃度不能降低傳感器的可用性。

7. 環(huán)境魯棒性(對溫度、電噪聲、物理沖擊、振動等相對不敏感)。

8. 可用壽命/適應(yīng)性。

9. 安全性/完整性(對人員、設(shè)備和分析物)。

 

為了實現(xiàn)快速檢測以及可讀電子輸出，研究人員正在開發(fā)將生物傳感器識別元件功能和半導(dǎo)體器件結(jié)合在一起的生物傳感器，它可作為便攜設(shè)備用于家庭醫(yī)療監(jiān)控系統(tǒng)等領(lǐng)域。類似地，可與植入醫(yī)療系統(tǒng)一起使用的生物傳感器也正處于研究之中。

 

 

生物傳感器的設(shè)計方法有很多種。一種設(shè)計使用寡核苷酸傳感器和核酸反應(yīng)來表明病原體的存在。另一種設(shè)計采用表面等離子體共振(SPR)來檢測生物分子，如蛋白質(zhì)和DNA。基于SPR的傳感器可以對分子間的相互作用提供實時無標(biāo)記研究，其傳感器芯片接口便于特定配體與換能器表面的吸附，并提供表面濃度的高靈敏測量。

 

基于組織的傳感器也正在開發(fā)之中。它們利用芯片上的活細胞，芯片可以對生物和化學(xué)威脅試劑的出現(xiàn)做出機能性響應(yīng)。由于其設(shè)計是模擬多細胞人體組織的功能，因此，這些傳感器應(yīng)當(dāng)對已知和未知試劑做出響應(yīng)。換能器將檢測活細胞表面電荷的微小變化。

電化學(xué)生物傳感器正在用于許多應(yīng)用。通常，電化學(xué)生物傳感器基于產(chǎn)生或消耗電子響應(yīng)的酶(這種酶稱作氧化還原酶)促作用。該傳感器基底可能包括3個電極：參考電極、工作電極和反電極。目標(biāo)分析物涉及在活躍電極表面發(fā)生的反應(yīng)，這個反應(yīng)可能引起跨越雙層的電子傳輸(產(chǎn)生電流)，還有可能貢獻雙層電勢(產(chǎn)生電壓)。既可以在固定電勢下對電流進行測量(電子流速與分析物濃度成正比)，也可以在零電流情況下對電勢進行測量(這給出了對數(shù)響應(yīng)[1])。

 

又如，電位型電化學(xué)生物傳感器(在零電流產(chǎn)生的電勢)的對數(shù)響應(yīng)具有較寬的動態(tài)范圍。這類生物傳感器往往是通過在塑料基底上對電極圖案進行絲網(wǎng)印刷而制作，其基底覆蓋一層導(dǎo)電聚合物，然后粘附一些蛋白(酶或抗體)。這些傳感器只有兩個電極，而且靈敏度和魯棒性非常高。

 

所有的生物傳感器通常都涉及最小的樣品制備，因為生物敏感元件對于所涉及的分析物具有高度選擇性。由于傳感器表面發(fā)生變化，致使導(dǎo)電聚合物層內(nèi)的電化學(xué)或物理變化產(chǎn)生信號。這種變化可以歸因于離子強度、PH值、水化反應(yīng)和氧化還原反應(yīng)，后者源自基底上的酶標(biāo)記翻轉(zhuǎn)。場效應(yīng)晶體管(FET)，其柵區(qū)被酶或抗體更改，也可以檢測濃度非常低的各種分析物，因為分析物與FET柵區(qū)的結(jié)合將引起漏-源電流的變化[1]。

 

近日，在納米科學(xué)領(lǐng)域，通過使用石墨烯，生物傳感器有許多進步。石墨烯是2004年發(fā)現(xiàn)的，因其特有的物理化學(xué)、高靈敏度和優(yōu)異的力學(xué)、熱學(xué)和電學(xué)特性而備受關(guān)注?；谑┑纳飩鞲衅骺赡芫哂懈叩撵`敏度，因為石墨烯是石墨的二維單原子層，可能實現(xiàn)表面摻雜劑和吸附物之間相互作用的最大化。同用于生物檢測應(yīng)用碳納米管相比，石墨烯具有更低的約翰遜噪聲。約翰遜噪聲是電荷載流子熱運動而引起的電阻材料中的噪聲。因此，石墨烯生物傳感器中載流子濃度的微小變化可能引起待測電導(dǎo)率的顯著變化。

 

根據(jù)分析物和生物傳感器識別元件的不同，生物傳感器的換能器可能利用以下機制之一：

 

安培計：安培計器件檢測電流變化。它們對生物系統(tǒng)與電極之間交換電子而產(chǎn)生的電流進行測量。

 

電位計：某些反應(yīng)將引起待測電極之間電壓(在恒定電流的電勢)變化。

 

電導(dǎo)：電導(dǎo)測量器件對兩個電極之間電導(dǎo)率的變化進行檢測。

 

電阻：電阻率是電導(dǎo)率的倒數(shù)，可以通過類似方法進行測量。

 

電容：當(dāng)生物識別反應(yīng)導(dǎo)致生物傳感器識別元件附近介質(zhì)中介電常數(shù)發(fā)生變化時，其電容測量方法可以用作換能器。

 

壓電：在壓電材料中存在著力學(xué)和電學(xué)特性之間的耦合。利用這種耦合可以創(chuàng)建一個電振蕩器，其頻率是變化的，而且可以通過施加其表面質(zhì)量的變化進行測量。在生物傳感器情況下，質(zhì)量是可以變化的，因為在其表面發(fā)生了反應(yīng)。

 

熱：這些器件對溫度變化進行測量。

 

光：光學(xué)生物傳感器將濃度、質(zhì)量或分子數(shù)量變化與光特性變化進行相關(guān)。要想使這種方法有效，生物識別反應(yīng)的反應(yīng)物或生成物之一必須與比色、熒光或發(fā)光指標(biāo)關(guān)聯(lián)。有時候，利用光纖可以將光信號從光源引導(dǎo)至檢測器。

 

 

研發(fā)項目的目標(biāo)是克服生物傳感器系統(tǒng)設(shè)計局限性。例如，生物傳感器設(shè)計的一個問題是實現(xiàn)生物親合元件和無機換能器元件之間穩(wěn)定、可重復(fù)的接口。出于手持便攜性的考慮，希望生物傳感器小型化，且具有足夠靈敏度，這將給生物分子與換能器界面的耦合帶來技術(shù)挑戰(zhàn)。因此，無論是在研發(fā)實驗室還是在生產(chǎn)中，對生物傳感器進行快速而準(zhǔn)確的特性分析，是檢驗生物傳感器/換能器接口是否合格以及生物檢測系統(tǒng)的最終運行的重要手段。

 

典型測試程序任務(wù)是開發(fā)或驗證生物傳感器性能度量指標(biāo)。由于對試劑或反應(yīng)中細胞和組織信號的提取非常復(fù)雜，通常希望對生物傳感器的主要部件進行直接的電流-電壓(I-V)特性分析。I-V特性分析的時間只占大多數(shù)類型功能測試時間的很小一部分，但卻是其正式運行的重要預(yù)示。例如，I-V數(shù)據(jù)可以用來研究異常、定位曲線的最大或最小斜率，以及進行可靠性分析。根據(jù)設(shè)計細節(jié)，I-V特性分析往往適合基于電流計、電位計、電導(dǎo)率、電阻和熱原理的傳感器。

 

通常，I-V測試為待測器件(DUT)施加電壓或電流，然后測試其對激勵做出的響應(yīng)。還可能采用溫度測量。測試程序可能涉及為某個連接焊盤施加激勵，探測集成電路，并測量DUT響應(yīng)。根據(jù)DUT的不同，信號電平可能相當(dāng)?shù)停枰哽`敏度源和測量儀器及測試技術(shù)，最大限度地減少誤差的外部來源。

 

利用源測量單元(SMU)儀器對生物傳感器性能進行特性分析

 

在很多情況下，生物傳感器將由醫(yī)生、軍人、公共安全部隊用于便攜系統(tǒng)，還可以用于家庭健康監(jiān)控。這將對傳感器使用功率需求提出限制，而且可能限定提供給測量電路的電壓或電流輸出電平。在電池供電系統(tǒng)中，傳感器輸出電流范圍是納安到毫安，輸出電壓范圍是納伏到伏。對于這么寬的范圍，不同的級別需要不同的測量技術(shù)和工具。

實施I-V特性分析的最佳工具之一是源測量單元(SMU)或數(shù)字源表SMU儀器。在I-V特性分析中，由于復(fù)雜的觸發(fā)問題，直流電源和測量儀器的集成可能是有問題的。簡言之，SMU儀器在一部儀器內(nèi)實現(xiàn)了精確電源(PPS)能力與高性能數(shù)字多用表(DMM)的集成。例如，SMU儀器在測量電流時可同時起到源或降電壓作用，在測量電壓時可起到源或降電流的作用。圖2給出SMU儀器作為恒流源和伏特計的配置，它用于測量DUT的響應(yīng)。

 

 

圖2：SMU儀器作為恒流源和伏特計的配置，用于測量DUT的響應(yīng)

 

SMU儀器還可用作獨立的恒壓源或恒流源、伏特計、安培計和歐姆表，還可用作精密電子負載。其高性能架構(gòu)還允許將其用作脈沖發(fā)生器、波形發(fā)生器和自動I-V特性分析系統(tǒng)。

這些儀器的雙極電壓和電流源是由微處理器控制的，這使得I-V特性分析更加高效，并簡化儀器建立。使用SMU儀器時，可以在其程序內(nèi)存中存儲許多不同測試序列，并通過簡單的觸發(fā)信號予以執(zhí)行。測試數(shù)據(jù)可以存儲在緩存中，直到I-V掃描完成，然后下載至計算機進行處理和分析。

 

由于在生物、化學(xué)、材料和電化學(xué)等諸多領(lǐng)域，致力于生物傳感器和其他生物電子技術(shù)的研究人員數(shù)量眾多，因此，測試儀器的易用性和低學(xué)習(xí)曲線非常重要。這些研究人員可能不熟悉電氣特性分析工具，如SMU儀器，但需要在實驗室對其器件進行I-V特性分析。

 

觸摸屏技術(shù)的進步以及智能手機和平板電腦的廣泛普及推動了直觀操作的發(fā)展，臺式儀器的圖形用戶界面可能大大簡化學(xué)習(xí)曲線和整機易用性。采用觸摸屏方法，用戶感覺很舒適，不容易出錯;他們可以直觀了解怎樣使用接口。觸摸屏系統(tǒng)使每個人第一次接觸儀器時就成為“專家用戶”，無論他是儀器的新用戶還是行家里手。同傳統(tǒng)培訓(xùn)方法相比，使用觸摸屏可以大大縮短培訓(xùn)時間、提高操作精度，并提高整體使用效率。

 

 

圖3：吉時利2450型數(shù)字源表SMU儀器采用高級電容觸摸屏圖形用戶界面

 

吉時利2450型交互式數(shù)字源表SMU儀器簡化了非傳統(tǒng)用戶的學(xué)習(xí)曲線，使之從使用多層菜單結(jié)構(gòu)和多功能按鈕配置功能的繁瑣工作中解脫出來。2450型儀器使用基于圖標(biāo)的平面菜單系統(tǒng)，就像在智能消費電子產(chǎn)品中使用的菜單系統(tǒng)一樣簡單，如平板電腦或智能手機上顯示的應(yīng)用圖標(biāo)排列。

 

 

圖4：2450型儀器屏幕菜單

 

 

如前所述，利用FET和生物材料可以制作生物傳感器。FET利用電場控制半導(dǎo)體材料中載流子溝道形狀和傳導(dǎo)率。生物場效應(yīng)晶體管組成包括：半導(dǎo)體換能器、介質(zhì)層、生物功能表面、分析物及參考電極(場效應(yīng)晶體管的柵極)，如圖5所示。

 

BioFET半導(dǎo)體換能器的制作過程如下。介質(zhì)層是氧化物，如二氧化硅，它有兩項任務(wù)。第一項任務(wù)是將FET溝道與液體進行隔離，第二項任務(wù)是將表面電荷靜電耦合至溝道。在介質(zhì)層上面是生物功能層， 它起到固定生物分子接受器的作用，能夠結(jié)合期望的分子。分析物是包含溶解的樣本分子的解決方案。參考電極允許調(diào)整器件，從而實現(xiàn)其靈敏度最大化。如果目標(biāo)分子與接受器結(jié)合，那么表面電荷密度將發(fā)生變化。這種變化將改變半導(dǎo)體電勢以及FET溝道連通性[2]。

 

 

圖5：生物場效應(yīng)晶體管(BioFET)概念圖

 

利用兩個2450型數(shù)字源表SMU儀器可以對BioFET進行特性分析，從而對傳感器進行I-V特性分析。確定BioFET的I-V參數(shù)有助于確保其在預(yù)期應(yīng)用中恰當(dāng)?shù)匕l(fā)揮作用，并滿足性能要求。利用2450型儀器可以進行多種I-V測試，包括柵極泄漏、擊穿電壓、閾值電壓、傳輸特性以及漏電流。進行測試所需的2450型SMU儀器數(shù)量取決于需要偏置和測量的FET端口數(shù)。

 

這個應(yīng)用實例說明怎樣繪制三端口FET漏電流系列(VDS-ID)曲線。該技術(shù)有可能用于BioFET器件。

 

 

● 兩部2450型交互式數(shù)字源表SMU儀器

● 4根三軸電纜(吉時利7078-TRX-10型號)

● 金屬屏蔽測試夾具或探針臺，以及母三軸連接器

● 三軸三通接頭(吉時利237-TRX-T型號)

● 外部硬件觸發(fā)器電纜不同，具體取決于所用指令：

● 對于SCPI指令：1根DB-9公-母9針電纜，實現(xiàn)2450型器后部數(shù)字I/O端口彼此連接。

● 對于TSP指令：1根TSP-Link交叉網(wǎng)線(吉時利CA-180-3A型網(wǎng)線，在2450型儀器中已包含)，實現(xiàn)TSP-Link端口彼此連接。

● 2450型儀器與計算機連接電纜不同，具體取決于所用指令集：

● 對于SCPI指令：2根GPIB電纜、2根USB電纜或2根以太網(wǎng)電纜

● 對于TSP指令：1根GPIB電纜、1根USB電纜或1根以太網(wǎng)電纜

 

 

這個應(yīng)用可以通過儀器支持的任何通信接口(GPIB、USB或以太網(wǎng))運行。

 

程控通信接口后面板連接位置如下圖所示。

 

 

圖6：2450型儀器程控接口連接

 

 

為了支持兩部2450型源測量單元(SMU)儀器步進掃描電壓之間的同步，將其外部觸發(fā)器彼此相連。所用電纜取決于用于控制測試的2450型儀器編程指令集。

 

 

如果您使用SCPI指令集，請利用DB-9母-母電纜連接儀器后面板的數(shù)字I/O插孔，如下圖所示。

 

 

圖7：SCPI編程實例中GPIB和DB-9電纜連接

 

上圖還給出利用GPIB程控通信接口實現(xiàn)的通信連接。利用GPIB電纜(#1)實現(xiàn)計算機(控制器)GPIB端口與2450型儀器(#1)后面板IEEE-488插孔的連接。利用GPIB電纜(#2)實現(xiàn)兩部2450型儀器IEEE-488插孔之間的連接。

 

當(dāng)利用USB電纜連接計算機和2450型SMU儀器時，每部儀器必須利用獨立USB電纜與計算機相連。

 

當(dāng)使用以太網(wǎng)電纜連接計算機和2450型SMU儀器時，儀器和計算機必須使用以太網(wǎng)開關(guān)或集線器連接。

 

 

當(dāng)測試腳本處理器(TSP)指令集用于遠程編程時，利用CA-180-3A型交叉電纜(2450型儀器中包含該電纜)實現(xiàn)2450儀器后面板TSP-Link端口的互連(參見下圖)。

 

 

圖8：TSP指令集連接

 

對于計算機與2450型儀器的GPIB通信，只需要1根電纜，實現(xiàn)GPIB接口與2450型儀器IEEE-488接口的連接(圖8中2450型#1)。將2450型#1的TSP-Link節(jié)點設(shè)為節(jié)點1，將2450型#2的TSP-Link節(jié)點設(shè)為節(jié)點2。

 

通過前面板改變2450型TSP-Link節(jié)點：

 

1.按壓主屏左上角的通信狀態(tài)指示器，先后選擇改變設(shè)置，系統(tǒng)通信窗口打開。

2.在TSP-Link選項下，選擇節(jié)點旁的按鈕，然后進入期望的節(jié)點號。

3.選擇初始化。

4.按壓菜單按鈕，返回主屏。

對于TSP-Link網(wǎng)絡(luò)中的所有2450型SMU儀器，重復(fù)這個指令。

 

 

為了測試漏系列曲線，對兩部2450型SMU儀器進行配置，使之源電壓并測量電流。在這個電路中，2450型#2的Force HI端與BioFET的柵極相連，2450型#1的Force HI端與與其漏極相連。BioFET的電源端與兩部2450型SMU儀器的Force LO端相連。當(dāng)對所有三端進行源和測量時，還需要第三部2450型儀器。利用兩部2450型SMU儀器可對BioFET進行I-V測試配置，參見圖9。

 

 

圖9：BioFET三端I-V測試配置

 

 

圖10給出從兩部2450型SMU儀器后部面板端子到BioFET的連接方式。

 

 

圖10：測試三端BioFET時兩部2450型儀器配置

 

在這個例子中，使用4根三軸電纜(7078-TRX-10型)，實現(xiàn)2450型儀器后面板母三軸插孔與BioFET器件的互連，它被安裝在一個金屬屏蔽的測試夾具內(nèi)，與母三軸插孔連接。利用三軸三通(237-TRX-T型)實現(xiàn)兩部2450型儀器的Force LO端與BioFET源端連接。

對于測試FET的SCPI或TSP編程序列，請參照2450型儀器用戶手冊第7部分：FETI-V特性測量。圖11給出典型FET系列曲線。其結(jié)果可能因BioFET及使用生物功能材料類型的不同而發(fā)生變化。

 

 

圖11：兩部2450型儀器生成的典型FET漏系列曲線

 

 

無論使用什么樣的儀器，其與DUT之間的連接都是測量系統(tǒng)的重要組成部分。了解和管理這些連接的局限性對于準(zhǔn)確測量至關(guān)重要。噪聲源、電纜長度和電纜電容都可能影響測量質(zhì)量;信號電平越低，這些問題就越重要。為了把問題影響降到最小，測量電路與電纜及連接器應(yīng)當(dāng)與測試信號匹配。此外，電纜和測試引線應(yīng)當(dāng)認真?zhèn)鬟f和安裝。

 

 

● 測試環(huán)境中的電氣噪聲有多大? 噪聲被定義為在感興趣信號上疊加的任何不需要的信號。電磁噪聲源包括交流電源線、電機和發(fā)電機、變壓器、熒光燈、CRT顯示器、計算機、無線發(fā)射機等。根據(jù)信號和噪聲惡性，一旦儀器輸入端采集到信號，就不可能將二者分離。 要盡可能使用最短的傳輸電纜和測試引線，從而把其對噪聲源的暴露降到最低。然后，使其牢固地就位，無法移動，不會在電磁場中產(chǎn)生雜散電磁場。

 

● 信號源與測量系統(tǒng)終端之間的距離是多少?電線具有電阻，這取決于其組成、長度和直徑。電阻隨著電線長度的增加而增加，隨著電線直徑的增加而降低。電阻是電纜整體效應(yīng)的一部分，該效應(yīng)是測量電路模擬輸入的一部分。高電纜電阻與低模數(shù)入電阻的共同作用可能導(dǎo)致通過互連電纜的較大電壓降，從而帶來測量誤差。

 

導(dǎo)體 在屏蔽和非屏蔽電纜中使用的導(dǎo)體可能是實心線或絞合線。實心線信號衰減最小，但絞合線更靈活，而且可能更容易傳遞和安裝。導(dǎo)體可能是裸銅線、鍍銀或鍍錫。連接器和導(dǎo)體材料應(yīng)當(dāng)匹配，從而使電阻最小，并減少熱生電磁場。

 

為了實現(xiàn)最高的信號完整性，應(yīng)使用屏蔽導(dǎo)體電纜。屏蔽可以降低信號引線拾取的電磁噪聲，還有助于降低來自攜帶高頻信號導(dǎo)體的電磁輻射。利用不同類型的金屬絲編織層或金屬絲編織層與鋁箔組合，都可以實現(xiàn)屏蔽。同單層屏蔽相比，多層或多銅箔屏蔽層在微弱信號拾取和輻射方面更有效。不過，這往往使電纜更僵硬和更難傳遞和安裝。

 

 

● 頻率噪聲越高就越難衰減，需要更復(fù)雜的屏蔽。

● 簡單的螺旋絲纏繞箔是最低效的類型屏蔽。

● 緊密編織、雙編織或編織加鋁箔將提供更有效的屏蔽。

● 苛刻的大氣、濕度等可能降低屏蔽的有效性。在某些情況下，這些污染物可能會滲入電纜并降低外絕緣套下的屏蔽。如果可能，應(yīng)避免在這種環(huán)境下進行測試。

 

電容 對于許多生物傳感器來說，輸出信號可能比作帶有電阻的串行電壓源。類似地，模擬儀器輸入端可以比作帶有輸入電阻的并行儀表。在測試期間，儀器輸入端吸入少量電源必須能夠提供的偏置電流。互連電纜時這個電路的重要組成部分，而且可能引入電阻、電容和電感效應(yīng)，具體取決于長度、容量、成分、路由和物理環(huán)境。

 

對于高速、快速變化的信號，電路電感和電容可能是測量速度的嚴重阻礙，即使信號源和儀器阻抗完全匹配。通常，寄生電容比電感危害更大。來自高阻抗源的信號需要更長的時間才能在儀器輸入端穩(wěn)定在，因為信號電流電平有限，需要更多的時間為電纜電容充電。在這種情況下，應(yīng)在信號穩(wěn)定之前，進行測量，避免錯誤讀數(shù)。

 

 

在開發(fā)早期階段，利用I-V特性分析技術(shù)，可以簡化用于生物檢測系統(tǒng)和分析儀器的傳感器合格驗證。在很多情況下，這些技術(shù)可以用于傳感器生產(chǎn)測試中。